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아주대-서울대 공동 연구팀이 췌장암 연구에 활용되는 모델 시스템에서 환자 조직과 모델 조직의 불일치 현상을 규명하는 데 성공했다. 이에 난치암인 췌장암에 대한 이해를 높이고, 맞춤형 치료 방법을 개발하는데 기여할 것으로 기대된다.박대찬 아주대 교수(첨단바이오융합대학·대학원 분자과학기술학과)와 장진영 서울대 교수(의과대학 외과학교실) 공동 연구팀은 췌장암 환자로부터 구축한 PDX 모델을 이용해 췌장암 실제 환자 조직과 모델 조직에서의 차이점을 규명했다고 밝혔다.해당 연구 내용은 ‘췌관선암 환자 유래 이종이식 모델의 하위 유형 정의 및 추적(Defining and tracing subtypes of patient-derived xenograft models in pancreatic ductal adenocarcinoma)’이라는 논문으로 암 연구 분야 최상위 학술지인 <캔서 커뮤니케이션즈(Cancer Communications)>에 게재됐다. 이번 연구에는 아주대 박대찬 교수와 서울대 장진영 교수가 공동 교신저자로 참여했고, 아주대 현상엽 석사 졸업생(현 JW C&C신약연구소), 아주대 분자과학기술연구센터의 문재윤 박사, 서울대 한영민 박사가 공동 제1저자로 참여했다.전체 췌장암의 90%를 차지하는 췌관선암(PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma)은 조기 진단이 어렵고 치료법이 부족해 생존율이 매우 낮은 난치암이다. 췌관선암의 5년 생존율은 10% 미만으로, 전이가 빈번하게 일어나는 암종이기도 하다.췌관선암을 비롯한 여러 암 연구에서 실제 환자의 조직을 활용하기는 어려운데, 그 양이 한정적이고 직접적인 항암제 테스트가 힘들기 때문이다. 이에 환자의 조직을 사람이 아닌 다른 종의 동물에 이식, 구축한 ‘동물모델’을 기반으로 한 모델 시스템이 널리 활용되고 있다. 모델 시스템을 통해 다양한 평가와 실험을 편리하게 할 수 있어, 새로운 치료법과 신약 개발에 기반이 되고 있는 것. 하지만 모델 시스템을 구축하는 과정에서 암세포의 성질이 변하고, 종양미세환경이 재구성됨에 따라 환자의 암 조직과 모델 시스템 사이에 불일치가 발생하게 된다는 문제가 있다. 이로 인해 실제로 모델의 신뢰성에 대해 세계적 연구기관들에서도 논쟁을 벌여왔다. 아주대·서울대 공동 연구팀은 췌장암의 모델 시스템을 구축하는 과정에서 발생하는 환자 조직과모델 시스템의 불일치 현상을 규명하기 위해 36명의 췌장암 환자로부터 혈액 및 암 조직을 확보했다. 이어 환자의 암 조직을 이식한 환자 유래 이종이식 모델(PDX 모델, patient-derived xenograft)을 구축했다. 연구팀은 확보한 환자 샘플 및 PDX 조직 샘플을 대상으로 WES (Whole exome sequencing) 및 RNA-seq(RNA sequencing)을 수행해 모델 구축 과정에서의 유전체 및 전사체 변화를 추적했다.분석 결과 연구팀은 환자의 암 조직과 해당 환자의 PDX 모델 암 조직 사이에 체세포 변이 및 유전자 복제 수 변이 등 유전체 변이가 일치하지 않고, PDX 모델에서 특정 유전자의 변이가 축적되는 것을 확인했다. 또한 동일한 환자의 암 조직에서 PDX 모델이 구축될 때 암세포의 특성이 변화하는 것을 확인함으로써 모델 시스템에서의 췌장암 진화 현상을 검증했다.공동 연구팀은 PDX 모델이 유전체의 불일치뿐 아니라 유전자 발현 수준에서도 환자의 암 조직과 차이가 있음을 확인했다. 이에 따라, 기존의 췌장암 하위 유형은 PDX 모델을 분류하는 데 적합하지 않음을 입증했고, PDX 모델의 새로운 특이적 하위 유형을 정의했다. 또한, 모델 구축 과정에서 하위 유형의 변화가 종양미세환경에서 주변 기질 세포들과의 상호작용 차이로부터 기인한 것임을 규명해냈다. 이러한 결과들은 PDX 모델 구축 과정에서 암세포의 환경 적응 및 특성 변화가 일어나므로, PDX 모델을 사용한 임상시험 과정에서 실제 췌장암 환자 조직과의 불일치 현상을 신중히 고려해야 함을 시사한다.박대찬 아주대 교수는 “이번 공동 연구를 통해 실제 췌장암 환자의 조직과 PDX 모델을 대비해, 축적되는 다양한 유전체 변이와 모델 특이적 유전자 발현 프로파일의 변화를 추적했다”며 “이를 바탕으로 실제 환자와 모델 간 차이와 암세포 특성 변화 현상을 규명해낼 수 있었다”라고 설명했다.박 교수는 이어 “환자의 항암제 반응 정도를 모델 동물로 더 정확하게 예측하고, 새로운 환자맞춤형 치료법을 개발하는 데 도움이 될 것”이라고 설명했다.이번 공동 연구에서 아주대학교 박대찬 교수 연구팀은 생명정보학 접근법을 이용하여 차세대염기서열(NGS, next-generation sequencing) 데이터를 분석했고, 서울대학교 의과대학 장진영 교수 연구팀은 췌장암 환자의 수술을 통해 조직 샘플링, 임상 데이터 분석, PDX 구축 및 실험을 담당했다. 췌장암에 대한 공동 연구를 이어온 아주대-서울대 팀은 지난해 처음으로 관련 연구 성과를 발표했다. 이번 논문에 이어 앞으로도 후속 연구 성과를 연이어 발표할 예정이다. 이번 연구는 교육부의 G-LAMP(Global-Learning & Academic research institution for Master’s·PhD students, and Postdocs) 사업과 한국연구재단의 중견연구 사업의 지원을 받아 수행됐다.왼쪽부터 아주대 박대찬 교수(공동 교신저자), 서울대 장진영 교수(공동 교신저자), 현상엽 석사 졸업생(공동 1저자), 문재윤 박사(공동 1저자), 한영민 박사(공동 1저자)* 위 사진 : 연구팀의 이번 연구에 대한 이미지. 항암제 개발 초기에 동물 모델을 이용하기 때문에 동물 모델에 대한 정확한 이해는 환자 암 조직의 항암제 반응성을 예측하는 데 기여할 수 있다.
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